Un nuevo sospechoso principal para la depresión
Un nuevo sospechoso principal para la depresión
Y la búsqueda de sus causas neuronales
Todo comenzó con ketamina. Para algunos, veterinarios principalmente, es un tranquilizante para caballos. Para otros, una droga de fiesta. Para aquellos con depresión clínica severa, un potencial, literal, salvavidas. Una dosis de ketamina puede atenuar rápidamente los síntomas de la depresión, proporcionando un alivio inmediato para aquellos lisiados por los pensamientos más oscuros. Y aunque la ketamina no funciona para todos, parece funcionar en muchas personas que no han sido afectadas por las drogas antidepresivas estándar.
La ketamina podría ser nuestra mejor ventaja en la búsqueda de la depresión. Porque si buscamos dónde afecta la ketamina al cerebro y cómo afecta al cerebro, obtendremos pistas vitales sobre la causa de la depresión. Y así a un tratamiento efectivo de larga duración. Dos estudios recién publicados en Nature utilizaron precisamente este truco, y descubrieron espectacularmente no solo evidencia convincente de la pequeña región cerebral a la que apuntar, sino exactamente qué es lo que funciona mal para crear depresión: que algunas neuronas están, literalmente, deprimidas.
La búsqueda de la depresión es un caso difícil para cualquier detective neuronal. Tu cerebro tiene 86 mil millones de neuronas. ¿Dónde empezar a buscar sospechosos? Bueno, pensemos en eso por un segundo. Queremos que en algún lugar del cerebro pueda controlar cómo siente que van las cosas, que a veces las cosas son mejores de lo que se esperaba y que vale la pena disfrutar. Y en algún lugar del cerebro que tiene algo que ver con la serotonina, porque el tratamiento de larga data para la depresión clínica son los "ISRS", medicamentos que aumentan la disponibilidad de serotonina evitando que se eliminen.
Ingrese la habenula lateral. Se cae de la lengua, ¿no? Pero encaja en el perfil del sospechoso. Se conecta a las neuronas liberadoras de serotonina y dopamina. Cuando las neuronas dopaminérgicas estallan con actividad, esa es una señal de que obtuvimos algo mejor de lo esperado (las neuronas serotoninérgicas podrían indicar algo similar). Y cuando la habenula lateral libera un estallido de actividad, detiene el estallido de las neuronas dopamina y serotonina. Los detiene de decirle al cerebro - hey, eso fue inesperado.
Ahora, generalmente, esto es por el bien común. La habenula lateral envía la señal de que lo que acaba de suceder fue, de hecho, esperado.
Entonces usted, pequeña neurona de dopamina, y usted, preciosa neurona de serotonina, no necesita estallar, todo es como debe ser. Con esta señal de la habénula, tu cerebro sabe que el mundo es predecible y puede dedicarse a sus asuntos; si cada pequeña cosa se señalizara como sorprendente, pasarías todo el día riendo y pateando cosas para ver qué hacían. Tendría tres años.previsible,y puede continuar con su negocio; si cada pequeña cosa se señalizara como sorprendente, pasarías todo el día riendo y pateando cosas para ver qué hacían. Tendría tres años.
Pero cuando miramos en el cerebro de ratones deprimidos, vemos que su habénula lateral está estallando más de lo normal. Mucho más. La señal de "nada sorprendente" se envía demasiado, y en el momento equivocado. Las neuronas de dopamina y serotonina no pueden divertirse y jugar. Al cerebro le roban algunas señales clave de que vale la pena seguir la vida.mucho,y en el momento equivocado. Las neuronas de dopamina y serotonina no pueden divertirse y jugar. Al cerebro le roban algunas señales clave de que vale la pena seguir la vida.
Sospechamos que la habénula lateral se basa en esta fuerte evidencia circunstancial, que se conecta con las cosas correctas y sus señales se vuelven locas en ratones deprimidos. Ahora, para obtener una condena, necesitamos más que evidencia circunstancial. Necesitamos una causa probable: ¿la ketamina detiene el estallido y elimina la depresión? Y necesitamos un motivo: ¿qué impulsa a la habenula a aumentar su estallido?probablecausa: ¿la ketamina detiene el estallido y elimina la depresión? Y necesitamos un motivo: ¿qué impulsa a la habenula a aumentar su estallido?
Los dos estudios en Nature de Hailan Hu y el equipo respondieron ambas preguntas. Comencemos, como lo hicieron, con una causa probable: si pegamos ketamina en la habenula, ¿alivia la depresión? Sí. Las ratas deprimidas se recuperan. En un montón de pruebas, inyectar ketamina en la habenula restaura el ímpetu de la rata: explorar, reaccionar y disfrutar del sabor de la dulce sacarosa dulce.
(Y esto también es cierto en un tipo de ratón deprimido. Nadie cree por un segundo que las ratas o los ratones experimenten la variedad de pensamientos difíciles y terribles que acompañan a la depresión clínica en las personas. Por lo tanto, encontrar un efecto común en especies diferentes de roedores, Escribir diferentes aspectos del desorden humano, es clave para creer que todo este trabajo tiene algo que ver con la depresión.)
Correcto, entonces la ketamina puede hacer funcionar su magia desde dentro de la habénula. Pero queremos evidencia de que tenga algún efecto en la habenula misma. Porque, seguramente, si ese estallido excesivo de la habenula de alguna manera causa depresión, ¿entonces la ketamina debería aplastar las explosiones? Extraordinariamente, lo hace. La ketamina reduce la cantidad de neuronas estalladas, hasta el mismo número encontrado en cerebros sanos. Ahora tenemos una gran cantidad de evidencia de una causa probable de depresión: las neuronas habenula estallan fuego cuando no deberían, y detener este estallido de ketamina detiene la depresión (en pequeños roedores).
Aún mejor, porque sabemos cómo la ketamina se adhiere a una neurona (a los receptores NMDA, si te gustan tales cosas), el equipo de Hu podría determinar qué agujero específico en la piel de la neurona se estaba abriendo para causar el estallido. La ketamina impidió que se abriera el agujero. Lo que significa que ahora tenemos un objetivo específico para construir drogas antidepresivas para: evitar que este agujero, este canal, se abra demasiado.receptores,si te gustan tales cosas), el equipo de Hu podría averiguar qué agujero específico en la piel de la neurona se estaba abriendo para causar el estallido. La ketamina impidió que se abriera el agujero. Lo que significa que ahora tenemos un objetivo específico para desarrollar medicamentos antidepresivospara: para evitar que este agujero, este canal, se abra demasiado.
Ah, pero podemos hacerlo aún mejor que eso. Hu y su equipo buscaron el motivo y preguntaron por qué las neuronas habénula estaban estallando demasiado en primer lugar. ¿Por qué está abierto este canal cuando no debería ser?
La primera pista estaba en una extraña propiedad de las neuronas que estallaban en la habenula. Al no hacer nada, estas neuronas estaban más deprimidas que las otras. Las neuronas en reposo tienen un voltaje característico, pequeño, un voltaje creado por la diferencia entre cuántos iones hay en ellos y cuántos están fuera de ellos. Las neuronas explosivas de la habénula tenían un voltaje más bajo cuando descansaban que las otras. Y este voltaje más bajo significa que el canal que genera las ráfagas está preparado, listo para abrir; cuando el voltaje es más alto, el canal se apaga. ¿Adivina qué? En las ratas deprimidas, hay más neuronas deprimidas en el habenlua. Ergo, hay demasiadas neuronas listas para estallar sin provocación, en el momento equivocado y en el lugar equivocado.habent. Ergo, hay demasiadas neuronas listas para estallar sin provocación, en el momento equivocado y en el lugar equivocado.
Casi allí, casi tenemos el motivo. ¿Qué hizo que haya demasiadas neuronas deprimidas? Bueno, lo que sea que controle la diferencia entre los iones dentro y fuera de una neurona. Y eso resultó ser las otras células en el cerebro, las que no son neuronas. El personal por debajo de la escalera que arregla el desorden, arregla la vajilla rota y mantiene la comida y la bebida fluyendo.
Casi allí, casi tenemos el motivo. ¿Qué hizo que haya demasiadas neuronas deprimidas? Bueno, lo que sea que controle la diferencia entre los iones dentro y fuera de una neurona. Y eso resultó ser las otras células en el cerebro, las que no son neuronas. El personal por debajo de la escalera que arregla el desorden, arregla la vajilla rota y mantiene la comida y la bebida fluyendo.
El equipo de Hu descubrió que envuelto alrededor de cada neurona habenula hay una célula de glía especial. El trabajo de esa célula glia es eliminar el potasio de alrededor de la neurona. (El potasio es uno de los iones clave que hace que las neuronas funcionen correctamente, como los plátanos, las personas). En los ratones deprimidos, esa célula de la glía era demasiado buena en su trabajo. Se limpió mucho más potasio del que debería (si le importan estas cosas, sobreexpresó el canal KIR4.1. ¿Feliz ahora?). ¿Y qué significa menos potasio fuera de la neurona? Sí, la neurona tiene un voltaje más bajo en reposo. El motivo es claro: una célula de la glia excesivamente entusiasta está barriendo mucho más potasio de lo que debería, haciendo que su vecino neuronal se deprima, por lo que deprimido estalla cuando no debería; y este estallido es, al parecer, una causa de lo que llamamos depresión.
¿Por qué este conocimiento es aún mejor? Ah, porque ahora podemos buscar medicamentos para apuntar al mecanismo específico que sale mal, en esos tipos específicos de células de la glía, medicamentos que apuntan a reequilibrar el potasio alrededor de esas neuronas. De hecho, Hu y su equipo usaron trucos genéticos para burlar o bloquear el mecanismo de la célula glia en sus ratones, y ¡voilá! El estallido volvió a la normalidad y los ratones recuperaron su elan. Y tener un objetivo específico de medicamentos es fantástico, ya que cuanto más precisa sea la herramienta para el trabajo, más fácil será evitar los efectos secundarios desagradables.
Caveat Emptor. Vamos a enumerar todas las cosas que obstaculizan que esto sea lo mejor desde Pop Tarts. Para empezar, estos son ratas y ratones. Es notoriamente complicado traducir los hallazgos en roedores en algo que funciona en humanos. Muy pocas drogas que funcionan en roedores se convierten en drogas exitosas en humanos. Las fallas interminables de los ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer son prueba suficiente de eso. Otro problema es que evidentemente hay que contar toda una historia diferente, sobre cómo estas células gliales van mal en primer lugar, y cómo todos contribuyen con el rol bien documentado del estrés, los eventos de la vida y los genes predisponentes. Además de eso, la ketamina no funciona en todas las personas; entonces esto no puede ser la causa de la depresiónes.
Pero parece poco probable que haya una sola causa. Y el hecho de que la ketamina funcione es esperanzador. Hu y su equipo han encontrado objetivos maravillosamente específicos para probar. Si esto no resulta ser una parte importante de la solución a la depresión clínica, da muchas ideas de lo que podría ser la solución.
Muy poco de este trabajo hubiera sido posible sin la ciencia básica, sin la ciencia que no está impulsada por los objetivos inmediatos de estudiar la enfermedad. Tomemos, por ejemplo, las pistas de que la habenula lateral podría ser importante. Estos provienen de personas que estudian cómo aprende el cerebro. Existe una teoría bien desarrollada sobre cómo el disparo de las neuronas de dopamina controla el aprendizaje. Esta teoría provocó grandes esfuerzos para comprender: bueno, ¿qué controla el disparo de las neuronas dopaminérgicas? Y aquí se desenterró la habenula lateral, una oscura parte del cerebro de los últimos, languideciendo no amado, ahora elevado a la prominencia. Y algunos ejemplos más de las contribuciones de la ciencia básica para una buena medida: las pruebas del comportamiento de las ratas para determinar cuán deprimidas estaban; o cómo registrar el estallido en las neuronas; o cómo probar el canal que causa el estallido. Todos estos,bien desarrolladoteoría de cómo el disparo de las neuronas de dopamina controla el aprendizaje. Todo esto, y Más, provienen de personas motivadas por la curiosidad, no porque se les pida que trabajen en una enfermedad específica.
Porque nunca podemos saber cuál será la clave para descubrir el misterio de un trastorno cerebral. Pero como Hu y su equipo demostraron dramáticamente, cuando tenemos una pista, podemos tomar todo nuestro conocimiento científico acumulado, trucos y herramientas y usarlos para convertir una pequeña pista en un caso extendido para la acusación.
El juego está en marcha.
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